近期，出海是生物(wù)醫(yī)藥行業中(zhōng)備受關注的熱門話題。這并不僅限于Biotech與MNC的BD合作(zuò)，還涉及中(zhōng)國(guó)Biotech如何通過FDA、EMA等海外監管機構的審批來将自己的産(chǎn)品真正推向國(guó)際舞台，為(wèi)更廣泛的患者群體(tǐ)帶來益處。
在第八屆中(zhōng)國(guó)醫(yī)藥創新(xīn)與投資大會的國(guó)際創新(xīn)藥監管論壇上，海昶生物(wù)創始人兼總裁趙孝斌博士發表了《基于QTsome™的核酸藥物(wù)研發和臨床轉化》的主題演講，他(tā)通過分(fēn)享海昶生物(wù)将産(chǎn)品推向國(guó)際臨床的案例，探讨了利用(yòng)監管知識和技(jì )術創新(xīn)進行新(xīn)藥出海的經驗。
QTsome™平台：突破核酸藥物(wù)遞送難題
QTsome™是海昶生物(wù)自主研發的四價-三價脂質(zhì)納米粒基因遞送平台。借助這一平台，海昶在核酸創新(xīn)藥和高端複雜注射劑領域進行布局，涵蓋了傳染病預防、腫瘤免疫治療、抗腫瘤和鎮痛等多(duō)個領域。
利用(yòng)QTsome™，海昶生物(wù)緻力于解決行業内存在的三個緊迫問題：
首先是如何在藥物(wù)遞送過程中(zhōng)實現良好的組織分(fēn)布。例如，在研發疫苗時，需要将藥物(wù)分(fēn)布在肌肉組織裏，而非肝、脾等内髒組織；如果是腫瘤藥物(wù)，就需要将藥物(wù)遞送到特定的腫瘤組織裏。
其次是藥物(wù)胞内遞送的問題，這不僅僅是将藥物(wù)遞送到特定的組織和細胞内，還需要實現對特異性胞内成分(fēn)的遞送和釋放。
第三是遞送載體(tǐ)穩定性的問題。很(hěn)多(duō)遞送技(jì )術，包括脂質(zhì)納米粒（LNP），在熱力學(xué)上并不穩定。因此，必須通過制劑或優化工(gōng)藝的方法，使遞送載體(tǐ)能(néng)夠保持較好的穩定性結構。
與傳統的脂質(zhì)納米粒遞送技(jì )術相比，QTsome™ 采用(yòng)獨特的兩種陽離子脂質(zhì)，可(kě)以在特定條件下電(diàn)離，利用(yòng)其對環境 pH 的高敏感性，使藥物(wù)的組織分(fēn)布和給藥均達到最優，穩定性也有(yǒu)很(hěn)大程度的提高。此外，QTsome™ 還具(jù)有(yǒu)較高的生物(wù)安(ān)全性和較低的毒性。
關注未滿足臨床需求，聚焦原發性肝癌
基于QTsome™平台，海昶生物(wù)首先将核酸藥物(wù)研發聚焦在原發性肝癌上。原發性肝癌是全球第四大緻死癌症，目前尚缺乏有(yǒu)效治療手段。傳統治療藥物(wù)包括索拉菲尼、PD-1，但是它們很(hěn)難滿足耐藥性患者的治療需求。值得注意的是，亞洲和非洲是肝癌高發區(qū)，72%的患病群體(tǐ)都在這兩個地區(qū)。面對這種醫(yī)療資源匮乏的情況，海昶生物(wù)希望通過定向的遞送技(jì )術解決傳統小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)和PD-1等抗體(tǐ)藥物(wù)無法解決的臨床需求。
海昶生物(wù)的HC0301是一款以 AKT-1 為(wèi)靶點的、聚焦原發性肝癌的反義核酸藥。
PI3K/AKT是傳統的信号通路，它會通過PI3K磷酸化快速激活下遊通路相應的靶點。目前，該通路的上遊和下遊已經有(yǒu)成藥，但AKT一直未成藥。很(hěn)多(duō)公(gōng)司都在從小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的角度努力尋找具(jù)有(yǒu)靶向性的分(fēn)子，大多(duō)是基于酪氨酸突變位點篩選和突變位點特性相結合的小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)。
海昶生物(wù)則找到了另外一條途徑來研發靶向AKT-1的新(xīn)藥HC0301。在QTsome™核酸遞送技(jì )術的支持下，解決了核酸胞内攝取效率低，和靶向性不足等關鍵問題，同時确保HC0301具(jù)有(yǒu)高度選擇的特異性和不易耐藥性。這将很(hěn)好地滿足肝癌治療需求。
目前，HC0301在美國(guó)開展的臨床 I 期試驗已經接近尾聲，并且顯示出非常好的安(ān)全性和療效，預計明年在香港和美國(guó)開展 II 期臨床試驗，并探索其他(tā)實體(tǐ)瘤的适應症。此外，HC0301近期已成功獲得 FDA 孤兒藥資格認定。
加快商(shāng)業化布局和産(chǎn)業化生産(chǎn)
現在，HC0301已經在臨床上得到了良好的驗證，海昶生物(wù)已經開始為(wèi)後續的産(chǎn)業化生産(chǎn)和進入II期、III期臨床試驗做準備。
實際上，核酸藥物(wù)本身産(chǎn)業鏈并不健全，在這一賽道中(zhōng)，臨床樣品供應和GMP方面都存在巨大的挑戰。随着過去三年生物(wù)醫(yī)藥行業的快速發展，尤其是核酸藥物(wù)在釋放出更大治療潛力，核酸藥物(wù)企業在CDMO（合同外包開發生産(chǎn)機構）、CMO（合同外包生産(chǎn)機構）方面的選擇逐漸增多(duō)。
為(wèi)了使藥物(wù)的後續産(chǎn)業化更加順利，海昶生物(wù)在杭州建立了一個連續化生産(chǎn)的工(gōng)藝團隊，以滿足産(chǎn)品商(shāng)業化和臨床試驗的需求。這支團隊在核苷酸藥物(wù)和脂質(zhì)體(tǐ)等項目上積累了豐富的經驗，同時還涉及專利保護和技(jì )術秘密保護等方面。此外，海昶生物(wù)還建立了六萬多(duō)平方米、八個GMP車(chē)間的生産(chǎn)基地，為(wèi)公(gōng)司産(chǎn)品的商(shāng)業化生産(chǎn)提前做好準備。
在生産(chǎn)端，海昶生物(wù)以國(guó)際化标準推進公(gōng)司産(chǎn)品的研發與生産(chǎn)，希望基于高标準的前期藥物(wù)設計、安(ān)全性驗證以及團隊人員的專業性培養，最終通過一體(tǐ)化的生産(chǎn)基地實現公(gōng)司産(chǎn)品的全球推廣。
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