海昶生物(wù)CSO李劍光：學(xué)術界轉型工(gōng)業界，将科(kē)研成果轉化成治病救人的藥 |大咖訪

       19世紀以來，全球生物(wù)制藥業經曆了小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)和蛋白藥物(wù)兩大浪潮，但二者的研發均受到“靶點成藥性”限制。随着新(xīn)靶點研發難度日益增大，創新(xīn)型小(xiǎo)分(fēn)子和蛋白類藥物(wù)的開發進展也舉步維艱。

       核酸藥物(wù)以核酸為(wèi)靶标，通過對蛋白翻譯過程的調控來實現疾病治療，具(jù)有(yǒu)靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢。經過四十餘年的研究積澱，核酸藥物(wù)在化學(xué)修飾、藥物(wù)遞送方面不斷取得進展。

       近兩年，核酸藥物(wù)呈現加速獲批态勢，特别是新(xīn)冠疫情期間，mRNA疫苗在研發效率和藥物(wù)療效方面所展現的優勢讓産(chǎn)業界和投資界看到了核酸藥物(wù)的巨大潛力。未來，具(jù)備平台屬性的核酸藥物(wù)治療領域将不斷拓展，核酸藥物(wù)有(yǒu)望引領第三次現代制藥浪潮，而具(jù)備核酸化學(xué)修飾和藥物(wù)遞送等核心技(jì )術的企業将在行業發展中(zhōng)脫穎而出，成為(wèi)行業“領頭羊”。

       在生物(wù)醫(yī)藥産(chǎn)業創新(xīn)高地加速崛起的杭州醫(yī)藥港，就有(yǒu)這樣一家核酸藥物(wù)研發企業——浙江海昶生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司（以下簡稱“海昶生物(wù)”）。海昶生物(wù)是一家以藥物(wù)遞送系統開發和産(chǎn)業化為(wèi)核心，專注于mRNA疫苗、小(xiǎo)核酸藥物(wù)等核酸創新(xīn)藥以及高端複雜注射劑開發的高科(kē)技(jì )企業。

       成立9年，海昶生物(wù)建立了國(guó)際頂尖的專業團隊，包括4位前FDA評審專家：趙孝斌博士、門宇欣博士、方國(guó)棟博士和楊永勝博士。近期，原海昶生物(wù)高級顧問——國(guó)際頂尖藥學(xué)專家李劍光教授也全職加入海昶，擔任首席科(kē)學(xué)家（CSO）。李教授深耕遞藥系統領域30餘年，為(wèi)脂質(zhì)體(tǐ)/納米粒給藥系統、靶向給藥系統、非病毒基因傳遞系統、小(xiǎo)核酸傳遞系統專家。随着專業化團隊的不斷完善，将加速海昶生物(wù)ASO、siRNA、miRNA和mRNA等核酸藥物(wù)的研發和臨床轉化。

       近日，醫(yī)藥時間非常榮幸地采訪到海昶生物(wù)首席科(kē)學(xué)家李劍光教授，圍繞核酸藥物(wù)及遞藥系統的發展進行了深入交流。

       醫(yī)藥時間：您專注的領域為(wèi)藥物(wù)遞送系統開發，包括脂質(zhì)體(tǐ)/納米給藥系統、靶向給藥系統、小(xiǎo)核酸遞藥系統，在您看來藥物(wù)遞送系統開發的瓶頸和挑戰是什麽？

       李劍光教授：給藥系統對于新(xīn)藥開發十分(fēn)重要，特别是對新(xīn)型核酸藥物(wù)，包括mRNA、寡核苷酸、反義核酸、siRNA等，給藥系統起到了決定性作(zuò)用(yòng)。而對于傳統化療藥，給藥系統也發揮着重要作(zuò)用(yòng)，通過給藥系統的優化，改良藥物(wù)動力學(xué)，達到減毒增效、緩釋的效果，同時還可(kě)以解決藥物(wù)溶解性問題。

       對于納米和脂質(zhì)體(tǐ)給藥系統，它們屬于複雜制劑，具(jù)有(yǒu)組分(fēn)多(duō)、質(zhì)量标準複雜等特點，生産(chǎn)工(gōng)藝、粒徑、穩定性、儲存條件等許多(duō)因素導緻開發這類制劑存在一定的困難和挑戰。另外，藥物(wù)開發出來後，放大生産(chǎn)、産(chǎn)業鏈上下遊方面也存在一些挑戰。比如，新(xīn)劑型輔料來源不通暢問題，當開發的新(xīn)藥包含一些新(xīn)組分(fēn)，每個新(xīn)組分(fēn)都需要進行注冊、安(ān)全性考察。該類問題某種程度上使開發這類複雜制劑具(jù)有(yǒu)相當的挑戰，但随着時間的推移以及行業的發展，這些問題也将逐漸得到解決，未來的前景仍然十分(fēn)光明。

醫(yī)藥時間：基于您30餘年的研究及工(gōng)作(zuò)經曆，以及海昶生物(wù)的技(jì )術平台，您認為(wèi)可(kě)以從哪些方面解決這些問題和挑戰？

       李劍光教授：海昶生物(wù)自主開發了四價(Quaternary)-三價(Tertiary)脂質(zhì)納米粒(QTsome™)創新(xīn)性納米級基因遞送平台，該平台具(jù)有(yǒu)pH值敏感的特性。與現有(yǒu)的基因遞送技(jì )術相比，QTsome™ 技(jì )術具(jù)有(yǒu)全球的知識産(chǎn)權，已被臨床試驗和體(tǐ)外試驗證明其優越的給藥效率和更高的安(ān)全性。此外，QTsome™技(jì )術便于規模化生産(chǎn)，可(kě)利用(yòng)小(xiǎo)型化和标準化生産(chǎn)設備，産(chǎn)能(néng)高，産(chǎn)能(néng)受場地的影響小(xiǎo)，有(yǒu)利于産(chǎn)能(néng)的持續放大。

       在近期全職加入海昶生物(wù)前，我一直在美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院任教授，研究領域專注于給藥系統。QTsome™技(jì )術平台最早是基于俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院的開發基礎，後期轉讓到海昶生物(wù)，并在此基礎上進一步開發的平台技(jì )術，适用(yòng)于多(duō)種類型的合成業務(wù)，在寡核苷酸和mRNA給藥系統開發方面具(jù)有(yǒu)獨特優勢。

       QTsome™可(kě)以适配多(duō)種給藥系統開發，包括寡核苷酸、反義核酸、siRNA、saRNA、Toll樣受體(tǐ)激動劑等。雖然适配的種類較多(duō)，但作(zuò)用(yòng)機制并不完全一樣，在制劑和給藥系統方面存在很(hěn)多(duō)共性。比如核酸的物(wù)理(lǐ)、化學(xué)性質(zhì)，核酸鏈的組成為(wèi)ATCG或AUCG，QTsome™既适用(yòng)于分(fēn)子量較大的核酸，如mRNA；也适用(yòng)于分(fēn)子量較小(xiǎo)的核酸，如siRNA或反義核酸，QTsome™平台的兼容性非常高。

       目前，以脂質(zhì)納米粒給藥形式上市的藥物(wù)，劑型之間有(yǒu)許多(duō)相似之處，但是QTsome™平台有(yǒu)其自身獨特的優勢，我們将繼續拓展其優勢，逐步解決給藥系統開發中(zhōng)遇到的問題。

醫(yī)藥時間：遞送系統對于核酸藥物(wù)的開發至關重要，目前全球核酸藥物(wù)開發領域近年來有(yǒu)哪些重大突破和進展？

       李劍光教授：首先，近期一系列寡核苷酸藥物(wù)獲批上市，對整個核酸藥物(wù)領域的發展具(jù)有(yǒu)重要促進作(zuò)用(yòng)。多(duō)年前，大衆對siRNA藥物(wù)存有(yǒu)質(zhì)疑，但現在核酸藥物(wù)領域的發展迅猛，很(hěn)多(duō)中(zhōng)國(guó)企業也加入核酸藥物(wù)開發賽道，包括海昶生物(wù)。

       其次，mRNA疫苗領域迎來爆發式發展。在新(xīn)冠疫情的推動下，美國(guó)第一時間研發了mRNA疫苗，随後全球許多(duō)企業競相開發mRNA疫苗。新(xīn)冠mRNA疫苗給藥系統采用(yòng)了脂質(zhì)納米技(jì )術，mRNA疫苗的開發讓脂質(zhì)納米制劑技(jì )術得到了驗證和認可(kě)，安(ān)全性、有(yǒu)效性在上億人群中(zhōng)得到驗證。海昶生物(wù)QTsome™脂質(zhì)納米平台是新(xīn)冠mRNA疫苗的升級版，mRNA疫苗領域的發展對脂質(zhì)納米技(jì )術平台的産(chǎn)品開發有(yǒu)非常大的推動作(zuò)用(yòng)。

       另外，mRNA疫苗的成功開發，促進了核酸藥物(wù)産(chǎn)業鏈的發展。五年前開發mRNA藥物(wù)十分(fēn)困難，整個産(chǎn)業鏈并不通暢。在新(xīn)冠疫情的推動下，核酸藥物(wù)領域一系列技(jì )術問題得以解決。比如5’端cap問題，基于現有(yǒu)的Clean Cap技(jì )術平台，可(kě)以直接在市場上購(gòu)買。而核酸降解以及免疫激活等問題，可(kě)以通過甲尿嘧啶替換解決。此外，5’和3’端非轉錄系統也得到了很(hěn)大的優化。核酸藥物(wù)整個産(chǎn)品鏈，包括脂質(zhì)材料、生産(chǎn)設備等方面已逐步完善。此外，随着核酸藥物(wù)領域CDMO合作(zuò)夥伴的發展壯大，産(chǎn)業鏈的發展得到極大提升。對于整個核酸藥物(wù)，特别是核酸遞藥系統開發領域，是一個非常好的發展機遇。

       當然，事物(wù)的發展存在兩面性，新(xīn)冠mRNA疫苗領域的大量投入，某種程度上存在資源過剩的情況，特别是在新(xīn)冠疫情結束後。但整個發展基礎的奠定，将有(yǒu)助于核酸藥物(wù)的進一步發展。開發新(xīn)冠mRNA疫苗的BioNTech/輝瑞和莫德(dé)納，疫情期間營收大增，現階段因疫苗需求降低營收随之下降。這類企業已無法依賴新(xīn)冠疫苗持續發展，産(chǎn)品開發方向随之改變，如腫瘤疫苗。

       輝瑞和莫德(dé)納在疫情前就緻力于開發腫瘤mRNA疫苗，随着疫情結束，也逐步回歸原始研發軌道，開發腫瘤疫苗。但現階段回過頭開發腫瘤疫苗，基礎更紮實。首先，mRNA疫苗的安(ān)全性已被大衆所接受。其次，産(chǎn)業鏈以及許多(duō)關鍵技(jì )術已有(yǒu)更好的解決方案，開發速度會更快。最後，腫瘤mRNA疫苗在開發技(jì )術方面與新(xīn)冠mRNA疫苗相同。BioNTech和莫德(dé)納等公(gōng)司前期在腫瘤疫苗方面的研發工(gōng)作(zuò)為(wèi)新(xīn)冠疫苗快速開發奠定了基礎，反之，新(xīn)冠疫苗的成功研發對腫瘤疫苗後續的開發起到很(hěn)大的支撐作(zuò)用(yòng)，二者之間相互成就。

       醫(yī)藥時間：核酸藥物(wù)被稱為(wèi)醫(yī)藥行業的第三次革命，您認為(wèi)未來5-10年行業發展趨勢如何？未來還有(yǒu)哪些技(jì )術和應用(yòng)場景值得期待？屆時海昶生物(wù)會将會如何調整發展方向？ 

       李劍光教授：未來幾年核酸藥物(wù)将會高速發展。每一類藥物(wù)都有(yǒu)自身的優勢，核酸藥物(wù)不會也無法取代其他(tā)藥物(wù)。核酸藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)位點在細胞内，抗體(tǐ)藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)位點一般在細胞表面或細胞外，因此核酸藥物(wù)對遞藥系統的要求更高，遞藥系統開發方面需要有(yǒu)所突破。海昶生物(wù)QTsome™技(jì )術平台是突破遞藥系統開發的基石。

       現階段上市的核酸藥物(wù)，逐漸打破了大衆對于給藥系統的疑慮。全球首款利用(yòng)siRNA機制降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平的創新(xīn)藥Inclisiran，隻需半年注射一次，并且沒有(yǒu)副作(zuò)用(yòng)、效果非常好，具(jù)有(yǒu)極大的臨床意義。随着這些核酸藥物(wù)的上市，各方對核酸藥物(wù)的理(lǐ)解更加深入，未來發展值得期待。

       海昶生物(wù)起步時間不長(cháng)，基于QTsome™平台，未來我們将繼續擴展産(chǎn)品線(xiàn)。mRNA疫苗方面，海昶生物(wù)新(xīn)冠mRNA疫苗已拿(ná)到美國(guó)FDA IND批件，即将啓動一期臨床試驗；二價mRNA疫苗也在快速開發中(zhōng)。此外，海昶生物(wù)還布局了狂犬病mRNA疫苗，腫瘤相關mRNA疫苗，目前正處于不同開發階段。

       寡核苷酸藥物(wù)方面，siRNA、反義核酸等海昶生物(wù)均有(yǒu)布局。接下來将增加siRNA管線(xiàn)，重點推進幾個主要靶點。反義核酸方面，海昶生物(wù)已開發了HC0201和HC0301，目前已處于臨床階段。HC0201是針對原發性腎癌（RCC）的反義核酸，原來的給藥方式需連續滴注14天，經給藥系統改良後一周隻需注射一次。另外，随着RCC治療方案的不斷改進，海昶生物(wù)已着手開發HC0201最優藥物(wù)組合治療方案，以提高療效。此外，海昶生物(wù)利用(yòng)QTsome™平台将HC0201開發為(wèi)脂質(zhì)納米粒，目前正在美國(guó)開展一期臨床試驗，已有(yǒu)臨床數據顯示安(ān)全性良好。

       高端複雜制劑方面，海昶生物(wù)主要針對小(xiǎo)分(fēn)子藥、化療藥布局了系列産(chǎn)品管線(xiàn)，如：HC007、HC006、HC005、HC008等。HC007開發工(gōng)藝十分(fēn)複雜，批量生産(chǎn)難度大，海昶生物(wù)已完成生産(chǎn)技(jì )術開發。目前已聯合重要戰略夥伴，着手布局全球市場，包括全球最大的仿制藥企之一的DRL以及中(zhōng)國(guó)科(kē)興制藥，逐步開發美國(guó)、歐盟以及中(zhōng)國(guó)市場。海昶生物(wù)基于QTsome™平台,以研産(chǎn)“高技(jì )術壁壘、高毛利、高市場空間”的核酸藥物(wù)（mRNA疫苗、小(xiǎo)核酸藥物(wù)）和高端複雜注射劑藥物(wù)為(wèi)兩翼，由研發型企業穩步向着現代化綜合性醫(yī)藥公(gōng)司轉型。

       總體(tǐ)而言，藥物(wù)開發的不同階段都有(yǒu)很(hěn)多(duō)深耕的機會，前期投入主要在制劑設計和CMC方面，後期臨床實驗設計是最關鍵的一環，臨床上如何正确使用(yòng)這款藥物(wù)、如何發揮藥物(wù)最大的潛力是最值得關注的方面。

       醫(yī)藥時間：是什麽促使您從學(xué)術界轉型到工(gōng)業界？國(guó)内做核酸藥物(wù)的企業很(hěn)多(duō)，您最終選擇加入海昶生物(wù)的原因是什麽？

       李劍光教授：學(xué)校有(yǒu)學(xué)校的功能(néng)，企業有(yǒu)企業的使命，側重點不一樣。學(xué)校偏重于基礎研究和機制研究，發表論文(wén)和申請研究經費是最重要的指标，另一方面則是為(wèi)企業培養新(xīn)一代人才。我有(yǒu)一些做藥學(xué)研究三、四十年的同事，雖然他(tā)們發表了很(hěn)多(duō)文(wén)章，但在藥物(wù)上市方面沒有(yǒu)任何成果。俄亥俄州立大學(xué)是美國(guó)最大的大學(xué)，每年預算近70億美元，但并沒有(yǒu)原創的藥物(wù)。

       學(xué)術研究成果可(kě)以産(chǎn)生新(xīn)技(jì )術、核心專利，但真正将其産(chǎn)業化，還是要在工(gōng)業、企業界。新(xīn)藥研發并不是一件容易的事，需要投入大量的精(jīng)力和資源，如果不是全身性投入，希望更渺茫。這也是我選擇從學(xué)術界轉向工(gōng)業界的重要原因，把自己感興趣的機制或藥物(wù)做出來，讓研究成果能(néng)在産(chǎn)品上有(yǒu)所體(tǐ)現，并且我非常想親自參與整個過程，親自監督、親自參與、親自開發，最終我選擇放棄多(duō)年在美國(guó)的學(xué)術職業生涯，全身性投入新(xīn)藥研發。

       雖然國(guó)内做核酸藥物(wù)的企業很(hěn)多(duō)，但我與海昶生物(wù)有(yǒu)着非常深厚的的淵源。我是海昶生物(wù)創始團隊成員之一，公(gōng)司CEO趙孝斌博士也是我實驗室多(duō)年前畢業的學(xué)生。我對海昶生物(wù)的團隊也非常熟悉，而且有(yǒu)非常長(cháng)的合作(zuò)曆史，全程參與了包括長(cháng)循環脂質(zhì)體(tǐ)、HC0201以及HC0301等産(chǎn)品的開發。

       更重要的是，中(zhōng)國(guó)制藥行業的發展迎來黃金時期，海昶生物(wù)也迎了來高速發展的關鍵時期。之前，我兼任海昶生物(wù)高級顧問，但個人精(jīng)力有(yǒu)限，很(hěn)難同時兼顧教授工(gōng)作(zuò)和公(gōng)司研發業務(wù)，我必須做出選擇。全身心投入海昶生物(wù)，專注于創新(xīn)藥的技(jì )術攻關，緻力于将自己的科(kē)研成果轉化成真正可(kě)以治病救人的藥物(wù)，這些令我十分(fēn)感興趣，同時我也将在這些方面起到領導作(zuò)用(yòng)。

醫(yī)藥時間：感謝(xiè)您的分(fēn)享，訪談結束前您還有(yǒu)哪些觀點和聲音希望向讀者傳遞？

       李劍光教授：于我個人而言，希望更多(duō)生物(wù)醫(yī)藥的專業人才創新(xīn)、創業。我在學(xué)校待的時間比較長(cháng)，很(hěn)多(duō)學(xué)生畢業後加入投行或者任職分(fēn)析師，真正創業、做藥物(wù)研發的相對較少，希望大家能(néng)夠意識到中(zhōng)國(guó)的創業環境，随着經濟整體(tǐ)發展越來越好，需要更多(duō)專業人才投入原始創新(xīn)團隊，為(wèi)中(zhōng)國(guó)創新(xīn)藥增添建設性、創新(xīn)性觀點，推動中(zhōng)國(guó)創新(xīn)藥整體(tǐ)水平的進步。這一方面需要政府、投資界的支持，創造相應的市場，同時也需要年輕人的參與，攜手共建，提高中(zhōng)國(guó)創新(xīn)藥的競争力。