随着基因組學(xué)和基因測序技(jì )術的發展，寡核苷酸藥物(wù)取得了飛速發展，為(wèi)以往無藥可(kě)醫(yī)的疾病提供了全新(xīn)治療策略。同時，新(xīn)冠 mRNA 疫苗在研發效率和藥物(wù)療效方面展現出巨大的優勢，也讓人們看到了核酸藥物(wù)的巨大潛力。核酸藥物(wù)具(jù)有(yǒu)靶點豐富、特異性強、能(néng)夠從源頭對疾病進行幹預等優勢，然而，如何準确遞送至病竈或靶器官處，至今仍是重大挑戰。
在這一領域，浙江海昶生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司（以下簡稱：海昶生物(wù)）彙集了深研核酸遞送系統數十年的諸多(duō)專業人士，形成了具(jù)有(yǒu)全球自主知識産(chǎn)權的QTsomeTM 技(jì )術平台，并在核酸藥物(wù)臨床轉化方面做出了諸多(duō)亮眼成績。
本期丁香園 Insight 數據庫 BU Head 王輝先生對話海昶生物(wù)首席科(kē)學(xué)家李劍光教授就相關話題展開分(fēn)享。
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王輝先生：新(xīn)冠疫情令世人領略了 mRNA 疫苗的獨特優勢。相較人們更加熟悉的小(xiǎo)分(fēn)子和蛋白類藥物(wù)，核酸藥物(wù)的優勢主要體(tǐ)現在哪些方面？
李劍光教授：相對于傳統疫苗，mRNA 表現出了很(hěn)大的優勢。在世界範圍内，mRNA 疫苗對新(xīn)冠疫情的防控起到了重要作(zuò)用(yòng)。盡管傳統疫苗的安(ān)全性和有(yǒu)效性有(yǒu)數據支持，但其開發周期相對較長(cháng)，當遭遇突發傳染病時，開發速度不及mRNA 疫苗。目前，mRNA 疫苗設計的一些基礎性問題，如結構改進，組分(fēn)替代等已得到有(yǒu)效解決，其技(jì )術壁壘大大降低，開發此類疫苗實際上已經變得「簡單」。比如新(xīn)冠病毒奧密克戎突變株出現後，在幾個星期内就可(kě)以設計出新(xīn)的 mRNA 疫苗。後續的給藥系統其實也是通用(yòng)的，也就是說，整個技(jì )術路線(xiàn)走通以後，可(kě)以生産(chǎn)各種各樣的疫苗，甚至生産(chǎn)組合性疫苗，這種優勢是傳統疫苗所不具(jù)備的。
總之，無論是開發速度、技(jì )術的更多(duō)可(kě)能(néng)性，還是生産(chǎn)的技(jì )術壁壘，mRNA 疫苗均顯著優于傳統疫苗。
王輝先生：核酸藥物(wù)盡管非常受人矚目，但其開發也面臨着不少難點，比如核酸藥物(wù)遞送系統就是一道重要難關。您是這一領域的專家，請問海昶生物(wù)是否具(jù)備有(yǒu)利于解決這些難點的創新(xīn)技(jì )術平台？
李劍光教授：海昶生物(wù)自創立以來，在核酸遞送系統方面，沉澱深厚，積累了豐富的經驗，開發了具(jù)有(yǒu)全球自主知識産(chǎn)權的 QTsomeTM 技(jì )術平台。在靶向給藥平台的研發方面，公(gōng)司也取得了顯著進展。前者可(kě)用(yòng)于系統性給藥，後者可(kě)根據疾病及其靶器官的特點，提供更加适合的給藥解決方案。
如今，核酸給藥平台的研發也面臨諸多(duō)挑戰。如靶向肝髒的給藥系統，學(xué)術界的共識是使用(yòng) GalNAc 平台，而如何突破相對複雜的知識産(chǎn)權保護是其主要挑戰。肝外核酸給藥系統尚無公(gōng)認的最優解決方案，海昶生物(wù)正在進行自己的努力。
以海昶生物(wù)的 QTsomeTM 技(jì )術平台為(wèi)例，在組分(fēn)上沒有(yǒu)重複「069 專利」中(zhōng)設計的比例，避免了後期成藥後的知識産(chǎn)權糾紛。此外，在提高給藥效率和器官靶向性方面，QTsomeTM 優勢在于：一方面可(kě)以減少外溢效應，降低自身免疫反應，另一方面可(kě)對腫瘤内皮選擇性的靶向，一定程度上實現靶向性的給藥。
王輝先生：海昶生物(wù)是我國(guó)處于第一陣營的核酸藥物(wù)研發企業，請您分(fēn)享一下公(gōng)司目前核酸藥物(wù)的布局及相關産(chǎn)品的開發成果？
李劍光教授：基于 QTsomeTM 技(jì )術平台，海昶生物(wù)自主研發的 mRNA 疫苗類産(chǎn)品主要包括新(xīn)冠疫苗加強針、多(duō)價新(xīn)冠疫苗、狂犬病疫苗以及若幹腫瘤疫苗等。其中(zhōng)，新(xīn)冠疫苗加強針項目(HC009) IND 申請獲得美國(guó) FDA 批準 (IND:28424)，是國(guó)内首個被美國(guó) FDA 批準啓動臨床的 mRNA 疫苗項目。
此外，在核酸藥物(wù)管線(xiàn)研發進度較快品種包括治療原發性腎癌的小(xiǎo)核酸藥 HC0201。HC0201 的靶點是 AKT-1，該蛋白與癌細胞的生長(cháng)和增殖以及抗癌劑發生抗藥性相關，而 HC0201 對抑制 AKT-1 表達具(jù)有(yǒu)高度的選擇性。借助 QTsomeTM 平台，我們對該藥物(wù)的給藥方式進行了優化，患者在治療時會有(yǒu)更好的體(tǐ)驗。同時，我們在臨床前研究中(zhōng)發現了這種藥物(wù)的一些新(xīn)的作(zuò)用(yòng)機制，因此對臨床研究進行了重新(xīn)設計，目前其研發進程處于 II 期臨床階段。
由于很(hěn)多(duō)實體(tǐ)瘤都存在 AKT-1 蛋白的表達異常，鑒于此，我們對 HC0201 納米脂質(zhì)體(tǐ)針對肝癌進行了優化，形成了 HC0301，目前其臨床前開發已經完成，正式進入到 I 期臨床階段，已取得了一部分(fēn)數據。在臨床前階段，海昶生物(wù)還擁有(yǒu) HC2101，該藥物(wù)的靶點是 Anti-miR-21，目前正在探索其治療非小(xiǎo)細胞癌的前景。
除了核酸藥物(wù)外，公(gōng)司還在持續改進給藥平台的技(jì )術。與抗癌藥物(wù)中(zhōng)較為(wèi)常見的小(xiǎo)分(fēn)子相比，寡核苷酸藥物(wù)抑制靶點表達針對 mRNA 而非蛋白，因此機制上更為(wèi)直接，特異性更強，開發成功率高于小(xiǎo)分(fēn)子。這類藥物(wù)的開發難點在于給藥系統。小(xiǎo)分(fēn)子通過血液系統可(kě)以做到全身分(fēn)布，但寡核苷酸做成脂納米粒相對較大，其分(fēn)布特點與小(xiǎo)分(fēn)子顯著不同。如何在這一特性的基礎上，尋找更優解決方案，改善寡核苷酸脂納米粒的療效與安(ān)全性是目前海昶生物(wù)研發的重點。
與此同時，公(gōng)司的核酸藥物(wù)生産(chǎn)基地正在興建當中(zhōng)，重點布局核酸創新(xīn)藥管線(xiàn)的生産(chǎn)，一期規劃滿足中(zhōng)美歐等多(duō)國(guó)标準的 cGMP 生産(chǎn)基地，年産(chǎn) mRNA 疫苗 4 億劑。推動公(gōng)司自主創新(xīn)研發成果落地及商(shāng)業化生産(chǎn)，助力公(gōng)司成為(wèi)集研發、生産(chǎn)、銷售為(wèi)一體(tǐ)的國(guó)際化制藥公(gōng)司。
王輝先生：據稱 mRNA 疫苗巨頭 BioNTech 在腫瘤疫苗方向取得了突破，您如何看待這一方向的應用(yòng)前景？海昶生物(wù)是否有(yǒu)相關的嘗試？
李劍光教授：我比較看好這一方向。腫瘤之所以發生，突破免疫系統的抑制是重要原因。腫瘤的發生發展離不開免疫抑制的微環境，在這種環境下，腫瘤的生長(cháng)不會激活免疫系統。基于這一發現，免疫治療已經越來越成為(wèi)腫瘤治療的重要方向。
腫瘤疫苗的關鍵在于尋找合适的抗原，以設計 mRNA 序列。由于 mRNA 易設計成多(duō)價序列疫苗，可(kě)覆蓋多(duō)個抗原，以加強治療效果。從前期的數據來看，前景良好。
除此之外，新(xīn)冠疫情中(zhōng) mRNA 疫苗的應用(yòng)也為(wèi)腫瘤疫苗的臨床轉化奠定了良好的基礎。如以往人們對 mRNA 的安(ān)全性和有(yǒu)效性存在諸多(duō)顧慮，而目前已被廣泛肯定。mRNA 腫瘤疫苗的生産(chǎn)也可(kě)以借助前期布局的 mRNA 新(xīn)冠疫苗的産(chǎn)能(néng)。
海昶生物(wù)在這方面也有(yǒu)相應的布局，正在與友商(shāng)合作(zuò)開展相關研究。可(kě)以預見，腫瘤疫苗一旦有(yǒu)所突破，肯定是一條長(cháng)坡厚雪(xuě)的賽道。
王輝先生：除核酸藥物(wù)外，海昶生物(wù)還在開發高端複雜注射劑。這類注射劑的高端和複雜分(fēn)别體(tǐ)現在哪些方面？針對的适應症主要有(yǒu)哪些？目前的開發進度是怎樣的？
李劍光教授：高端複雜注射劑的複雜性主要體(tǐ)現在輔料數量比較多(duō)。以阿黴素脂質(zhì)體(tǐ)為(wèi)例，其輔料包括磷脂、膽固醇，還有(yǒu) PEG 化的脂質(zhì)等。除了多(duō)個輔料外，放大生産(chǎn)環節也有(yǒu)很(hěn)大難度，如高壓擠壓、切相流透濾、納米粒的大規模過濾等，這些工(gōng)藝與傳統制藥技(jì )術不同，需要特殊的生産(chǎn)線(xiàn)來加以實現，大部分(fēn)公(gōng)司不具(jù)備這樣的技(jì )術。
目前，海昶生物(wù)的高端複雜注射劑管線(xiàn)包括紫杉醇、伊立替康、阿黴素、布比卡因、兩性黴素 B，涉及到的适應症包括抗腫瘤、抗感染、麻醉等多(duō)個領域。這些藥物(wù)的劑型和工(gōng)藝各不相同。海昶生物(wù)之所以能(néng)夠從事這些高端複雜注射劑的開發，有(yǒu)賴于對技(jì )術工(gōng)藝的深刻理(lǐ)解。未來公(gōng)司還有(yǒu)計劃生産(chǎn)緩釋控釋産(chǎn)品，以進一步豐富管線(xiàn)。
王輝先生：包括您在内的海昶生物(wù)管理(lǐ)層擁有(yǒu)非常資深的履曆，産(chǎn)學(xué)研各線(xiàn)配備齊整，請問這對于海昶生物(wù)的産(chǎn)品接受全球監管，拓展全球市場有(yǒu)哪些助益作(zuò)用(yòng)？
李劍光教授：海昶生物(wù)高管團隊大都擁有(yǒu)在美國(guó)求學(xué)或工(gōng)作(zuò)的經曆，比如公(gōng)司 CEO 趙孝斌博士曾在俄亥俄州立大學(xué)攻讀博士學(xué)位，不僅從事核酸遞送技(jì )術研究 20 年，而且還曾任 FDA 高級評審員。我自己是俄亥俄州立大學(xué)終身教授，同時也是給藥系統的專家。公(gōng)司核酸創新(xīn)研究院院長(cháng)楊永勝博士在基因治療和基因遞送領域深耕多(duō)年，曾任美國(guó) FDA 資深藥理(lǐ)學(xué)家。公(gōng)司首席醫(yī)學(xué)官門宇欣博士曾任 FDA 特級審批官，在近 18 年的藥物(wù)監管生涯中(zhōng)，她親自負責審批了 2000 多(duō)個新(xīn)藥試驗申請和新(xīn)藥上市申請。
海昶生物(wù)廣泛吸納全球頂尖專家、人才，不僅能(néng)接觸更多(duō)的醫(yī)藥創新(xīn)前沿進展，也對公(gōng)司研發成果通過 FDA 批準擁有(yǒu)比較明顯的優勢。此外，團隊成員擁有(yǒu)長(cháng)期在美工(gōng)作(zuò)學(xué)習的經曆，與美國(guó)制藥企業有(yǒu)着非常多(duō)的聯系，有(yǒu)助于與美國(guó)合作(zuò)夥伴共同開發新(xīn)藥或合作(zuò)進行産(chǎn)品商(shāng)業化，也有(yǒu)利于公(gōng)司的長(cháng)遠(yuǎn)發展。
王輝先生：「創新(xīn)」一詞，在任何領域都備受推崇，同時又(yòu)難以實現，醫(yī)藥領域也不例外。請問，當前國(guó)内原創藥物(wù)研發環境和格局是怎樣的？海昶是如何布局創新(xīn)藥物(wù)研發的？
李劍光教授：毋庸置疑，中(zhōng)國(guó)醫(yī)藥行業正發生着日新(xīn)月異的變化。多(duō)年前，我回國(guó)與許多(duō)藥企交流，主流模式是降低研發投入，大力生産(chǎn)仿制藥，并不注重知識産(chǎn)權的積累。盡管同質(zhì)化嚴重，但依然擁有(yǒu)足夠的利潤空間。但在集采的“打擊”下，這樣的操作(zuò)已經沒有(yǒu)發展的空間。而今，國(guó)内新(xīn)藥開發政策正在快速與國(guó)際接軌，這對于海昶生物(wù)這樣的創新(xīn)藥公(gōng)司無疑是利好消息。
對于海昶而言，可(kě)以靈活選擇中(zhōng)美市場進行商(shāng)業化也是優勢之一。比如有(yǒu)些産(chǎn)品适宜在美國(guó)先行上市，我們完全可(kě)以直接在美國(guó)開展臨床試驗，反之亦然。這樣面向全球市場推進業務(wù)的方式更優利于釋放創新(xīn)藥的價值。
當然在研發管線(xiàn)上，我們并不回避仿制藥，比如在高端複雜注射劑的研發管線(xiàn)上，借助公(gōng)司在藥物(wù)遞送系統領域的優勢，能(néng)夠賦予老藥以新(xīn)的價值，為(wèi)使用(yòng)這類藥物(wù)的患者帶來更多(duō)獲益，而且這樣的仿制也能(néng)帶給公(gōng)司更好的現金流，支撐我們開展創新(xīn)藥研發。
結語：當前，原研創新(xīn)藥的發展正在受到我國(guó)政策面的大力支持。在被問及海昶生物(wù)創新(xīn)藥與仿制藥兩條腿走路的發展戰略時，李劍光表示，根據我對美國(guó)制藥業的長(cháng)期觀察，這裏的初創企業幾乎都是聚焦于原研創新(xīn)藥。很(hěn)多(duō)小(xiǎo)型藥企憑借一兩款成功的創新(xīn)藥，便能(néng)從醫(yī)藥巨頭那裏拿(ná)到巨額的裏程碑費，但如果是仿制藥，恐怕就乏人問津了。
海昶生物(wù)目前是創新(xīn)藥與仿制藥兩條腿走路的策略，我們深知仿制藥有(yǒu)其重要價值，但就企業發展而言，真正的動力來源還是原研創新(xīn)藥。盡管這是一條風險高投入高的發展道路，研發失敗頻頻發生，經濟環境的影響也不容小(xiǎo)觑，但我相信，海昶的選擇是正确的，同時這也一定是中(zhōng)國(guó)未來相當一部分(fēn)藥企的必由之路。
李劍光還特别提到，由于新(xīn)藥研發的高風險，在布局新(xīn)的管線(xiàn)時，需要對候選藥物(wù)的潛力進行全面審視，這時非常需要高質(zhì)量數據的支持。比如進入一個新(xīn)領域時，希望數據庫能(néng)夠提供領域内競品的開發過程，在臨床試驗中(zhōng)遇到了哪些問題，幫助企業避開可(kě)能(néng)風險，提高研發成功率。他(tā)期待，丁香園 Insight 數據庫在今後的發展過程中(zhōng)，在繼續保持準确、及時和可(kě)溯源的基礎上，能(néng)夠進一步拓展數據的維度，為(wèi)藥企開展新(xīn)藥研發提供更好支持。
李劍光 教授
李劍光 1994 年獲得美國(guó)普渡大學(xué)博士學(xué)位，1997 年起擔任俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院教授，此後被任命為(wèi) Kimberly 講席教授。
為(wèi)脂質(zhì)體(tǐ)/納米粒給藥系統、靶向給藥系統、非病毒基因傳遞系統、小(xiǎo)核酸傳遞系統專家。在國(guó)際學(xué)術期刊上發表了~300 篇研究論文(wén)和綜述, 項目經費（PI/Co-PI) ~ 5 千萬美元, 申請專利 20 項。
現任浙江海昶生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司首席科(kē)學(xué)家。
