近年來，脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles, LNPs）作(zuò)為(wèi)一種新(xīn)型藥物(wù)遞送系統之一，在制藥領域備受關注。尤其自新(xīn)冠疫情以來，脂質(zhì)納米粒作(zuò)為(wèi)關鍵遞送載體(tǐ)，被用(yòng)于制備信使核糖核酸（mRNA）疫苗，對實現mRNA的安(ān)全遞送及細胞内的快速釋放和高效表達起到了舉足輕重的作(zuò)用(yòng)。
談到脂質(zhì)納米粒，就不得不提脂質(zhì)體(tǐ)（liposomes）。作(zuò)為(wèi)早期脂質(zhì)納米粒的一種，“脂質(zhì)體(tǐ)”一詞由Bangham 等人于1965年提出，并由Gregoriadis等人于1970年代将其應用(yòng)于藥物(wù)遞送。通常脂質(zhì)體(tǐ)由一個或幾個脂質(zhì)雙層組成，其大小(xiǎo)在 20 nm至500 nm之間，可(kě)包封親水性藥物(wù)于脂質(zhì)體(tǐ)的水性内核，或将疏水性藥物(wù)裝(zhuāng)載在脂質(zhì)雙層的烴鏈區(qū)域内。相比于脂質(zhì)體(tǐ)的而言，“脂質(zhì)納米粒” 一詞最早出現于1990年代。脂質(zhì)納米粒的内核區(qū)域呈膠束結構，可(kě)根據處方工(gōng)藝進一步優化用(yòng)于藥物(wù)的包封，是一種新(xīn)型的藥物(wù)遞送系統。脂質(zhì)納米粒的通常由四部分(fēn)組成：(i) 可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)：實現納米粒的自組裝(zhuāng)，提高載藥包封率，并實現細胞内逃逸；(ii) 穩定劑：用(yòng)于提高納米結構的穩定性和細胞膜融合性，常用(yòng)膽固醇或膽固醇類似物(wù)；(iii) 磷脂：用(yòng)于提高納米粒脂質(zhì)結構的穩定性；以及(iv) 聚乙二醇 (PEG)-脂：通過減少與蛋白質(zhì)的非特異性結合和逃避網狀内皮系統（RES）的非特異性吞噬而延長(cháng)半衰期及體(tǐ)内循環時間（圖1）。這些組成成分(fēn)提高了脂質(zhì)納米粒的剛性形态與動力學(xué)穩定性，使其不僅能(néng)有(yǒu)效遞送小(xiǎo)分(fēn)子化學(xué)藥物(wù)，也可(kě)用(yòng)于核酸藥物(wù)（DNA和RNA）高效遞釋。
圖1. 脂質(zhì)納米顆粒 (LNPs) 結構的示意圖
其中(zhōng)，可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)作(zuò)為(wèi)脂質(zhì)納米粒的主要組成成分(fēn)，是促成核酸藥物(wù)有(yǒu)效遞送的決定性因素之一（圖2）。與其他(tā)陽離子納米制劑（如陽離子多(duō)聚物(wù)、陽離子多(duō)肽等）通過傳統的電(diàn)離複合形式與核酸合成複合物(wù)不同，可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)可(kě)促進核酸藥物(wù)被納米粒有(yǒu)效包封于納米粒内核區(qū)域，并形成緊密的納米結構。當進入人體(tǐ)血液循環系統，脂質(zhì)納米粒在生理(lǐ)pH不帶明顯的正電(diàn)荷，不易被網狀内皮系統清除，改善了藥物(wù)代謝(xiè)動力學(xué)，提高了半衰期，同時促進了藥物(wù)在肝髒、腫瘤等靶向組織的積累。而在後期内含體(tǐ)及溶酶體(tǐ)的酸性環境（pH 4.5 – 5.5 ) 中(zhōng)，由于其本身的可(kě)電(diàn)離特性，脂質(zhì)納米粒可(kě)實現内含體(tǐ)逃逸，從而促進核酸藥物(wù)的細胞内高效釋放（圖3）。相比于傳統陽離子脂質(zhì)而言，可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)具(jù)有(yǒu)較低的細胞毒性，較高的耐受性，不易在肺部蓄積，及較低的免疫原性等優良特質(zhì)，極大的提高了核酸藥物(wù)遞送的安(ān)全性和有(yǒu)效性。包括海昶生物(wù)在内的多(duō)個海内外研究機構，已積極開展可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)的優化設計，以進一步推動脂質(zhì)納米粒技(jì )術的發展。
圖2. 一些可(kě)用(yòng)于脂質(zhì)納米粒制備的新(xīn)型可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)
海昶生物(wù)具(jù)備自主知識産(chǎn)權的QTsome即為(wèi)新(xīn)型脂質(zhì)納米粒的一種。QTsome主要利用(yòng)四價（Quaternary）– 三價（Tertiary）陽離子脂質(zhì)制備脂質(zhì)納米粒。與其他(tā)競争者的脂質(zhì)納米粒技(jì )術相比，QTsomes 具(jù)有(yǒu)pH值敏感的特性，通過引入在特定條件可(kě)電(diàn)離的陽離子脂質(zhì)，利用(yòng)其對外環境pH的敏感性，最大化核酸藥物(wù)的負載并促進其在細胞内的遞送。QTsome同時具(jù)有(yǒu)較穩定的脂質(zhì)外層結構，以保護核酸藥物(wù)不受降解，并可(kě)在細胞内的酸性pH環境中(zhōng)快速釋放核酸藥物(wù)，實現細胞内的高效遞送。針對制備過程的優化，QTsome已可(kě)實現有(yǒu)效控制納米粒大小(xiǎo)，提高核酸藥物(wù)包封率，優化體(tǐ)内外轉染效率及中(zhōng)試放大生産(chǎn)等。此外，除了進一步優化可(kě)電(diàn)離脂質(zhì)的設計及組成，海昶生物(wù)團隊也在緊鑼密鼓的開展針對QTsome的多(duō)功能(néng)修飾優化技(jì )術，以進一步克服各種體(tǐ)内生理(lǐ)屏障，實現高效安(ān)全的核酸藥物(wù)遞送。
圖3. 脂質(zhì)納米粒入胞及核酸藥物(wù)包内釋放示意圖
參考文(wén)獻：
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