12月3日，國(guó)家醫(yī)療保障局公(gōng)布了2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調整結果。本次調整，共計74種藥品新(xīn)增進入目錄，将于 2022年1月1日執行。其中(zhōng)，用(yòng)于治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的Spinraza（諾西那生鈉注射液）等7種罕見病藥物(wù)也在目錄中(zhōng)。在“我眼淚都快掉下來了”的“靈魂砍價”，曾經“70萬一針”屢上熱搜的Spinraza以3.3萬元的“貼地價”進入目錄。
縱觀Spinraza從研發上市到進入醫(yī)保“靈魂砍價”，不僅僅是一部患者的悲歡史，更是一場新(xīn)技(jì )術與病魔抗争的史詩。其中(zhōng)一幕幕，有(yǒu)無數病人無助的眼神，也有(yǒu)蒙特利爾寡核苷酸治療學(xué)會會議上經久不衰的掌聲，更有(yǒu)患者拿(ná)到藥物(wù)時重獲新(xīn)生的喜極而泣。
脊髓性肌萎縮症（SMA），一場與死神的馬拉松
脊髓性肌萎縮症（spinalmuscular atrophy，SMA）是嬰幼兒時期最常見的緻死性神經遺傳性疾病，是由位于5q11-13的運動神經元存活（survival motor neuron，SMN）基因突變所緻，該病為(wèi)常染色體(tǐ)隐性遺傳，人群發病率為(wèi)1/6000~1/10000，人群攜帶率為(wèi)1/40~1/60。SMA以進行性、對稱性肢體(tǐ)近端和軀幹肌肉無力、萎縮為(wèi)主要表現，患者最終死于呼吸衰竭和嚴重的肺部感染，是一種緻死性疾病。
從緻病機制上來看，正常的SMN1基因編碼運動神經元生存蛋白（SMN蛋白），這是神經和運動功能(néng)所必需的，SMA的發生是由于SMN1基因發生突變導緻的沒有(yǒu)SMN1蛋白的生成，導緻骨骼肌萎縮，進一步影響SMA患者的運動、吞咽和呼吸能(néng)力。除了SMN1基因，人體(tǐ)還有(yǒu)一個序列極其相近的SMN2基因。但SMN2的通路存在問題，其外顯子7在剪切的時候會被剪切掉（跳過第7外顯子的概率約為(wèi)90%），生成的蛋白質(zhì)不是很(hěn)穩定，隻能(néng)起大概10%的作(zuò)用(yòng)，進而導緻生成的轉錄産(chǎn)物(wù)易降解，大部分(fēn)為(wèi)不穩定的“截短蛋白”。
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因為(wèi)SMN2基因一定程度上可(kě)以彌補SMN1突變造成的問題，因此SMN2拷貝數與SMA的嚴重程度常呈負相關，能(néng)夠在一定程度上預測SMA的表型，臨床上将SMA分(fēn)為(wèi)4種類型：
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SMA的治療策略
關于SMA治療策略的研究熱點主要集中(zhōng)于以下幾個方面：
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1、作(zuò)用(yòng)于SMN2基因可(kě)變剪接過程：通過反義寡核苷酸（ASO）或其他(tā)口服小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)（RG7916、LMI070）幹擾了pre-mRNA的剪切，剪切以後的mRNA7号外顯子會被包含進去，這樣會生成相對穩定且具(jù)有(yǒu)功能(néng)的SMN2蛋白，起到治療疾病的作(zuò)用(yòng)。針對SMN2治療思路，已有(yǒu)兩款藥物(wù)獲批。一款是結合在SMN2外顯子7下遊的單鏈pre-mRNA上的Spinraza（2016年12月Spinraza成為(wèi)首個FDA批準用(yòng)于SMA治療的藥物(wù)，2019年2月在國(guó)内上市），以及結合在SMN2外顯子7上遊的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)Evrysdi（FDA于2020年8月7日批準）。
2、SMN1基因替代療法：使用(yòng)AAV等病毒載體(tǐ)，将拷貝的SMN1基因傳遞到肌肉細胞，使得能(néng)夠産(chǎn)生SMN蛋白。但由于SMN1的缺陷基因沒有(yǒu)被移除，可(kě)能(néng)會繼續轉錄，産(chǎn)生未知的下遊效應。針對SMN1治療思路，Zolgensma是已經獲批的藥物(wù)。Zolgensma使用(yòng)自身互補腺相關病毒9（scAAV9），具(jù)有(yǒu)運動神經元和星形膠質(zhì)細胞的靶向性，将拷貝的SMN1基因傳遞到細胞内，使得肌肉細胞能(néng)夠産(chǎn)生SMN蛋白。
3、其他(tā)治療方法：神經保護藥物(wù)、靶點作(zuò)用(yòng)于肌肉的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)、幹細胞移植治療等。目前，其他(tā)治療方法尚無藥物(wù)獲批，大多(duō)仍處于臨床研究之中(zhōng)，如肌肉激活藥物(wù)Reldesemtiv（CK-2127107），目前SMA适應症處于二期臨床；神經保護藥物(wù)Olesoxime（TRO19622）是膽固醇類化合物(wù)，目前SMA适應症臨床狀态顯示Discontinued。
小(xiǎo)核酸ASO藥物(wù)Spinraza，一款改變SMA患者治療之路的藥物(wù)
2016年，在蒙特利爾舉行的寡核苷酸治療學(xué)會會議上， Ionis發布了改變SMA治療格局的藥物(wù)-Spinraza，獲得了在場觀衆經久不息的掌聲，可(kě)以顯著改善SMA症狀。2016年12月23日，這款藥物(wù)獲得美國(guó)FDA批準上市，2017年6月1日獲得歐洲EMA批準，商(shāng)品名(míng)為(wèi)Spinraza。
Spinraza的18個核苷酸結構被修飾為(wèi)gapmer型，兩端為(wèi)2’-MOE，所有(yǒu)胞嘧啶堿基的5’引入了甲基，以消減免疫刺激副作(zuò)用(yòng)。
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Spinraza在臨床上展現了其良好的療效。根據其FDA獲批時依據的臨床數據，在121名(míng)受試者中(zhōng)有(yǒu)82名(míng)的數據可(kě)供分(fēn)析。與未接受治療的患者相比，接受Nusinersen治療的患兒在運動能(néng)力（包括全頭部控制力、翻身的能(néng)力以及獨立坐(zuò)與站的能(néng)力）顯著改善（40% Vs. 0%, p<0.0001）。這對于患者來說可(kě)謂是生與死的區(qū)别。
Spinraza療效
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上市後，作(zuò)為(wèi)全球首個治療SMA的藥物(wù)，Spinraza因其高昂的定價，備受争議。在定價方面，Spinraza第一年的價格為(wèi)75萬美元，之後每年的價格為(wèi)37.5萬美元，5年費用(yòng)為(wèi)225萬美元，10年費用(yòng)450萬美元。雖然價格高昂，但由于其良好的療效，Spinraza自上市也來，銷售連年保持快速增長(cháng)，已經SMA領域的重磅炸彈級藥物(wù)。
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曆經坎坷，ASO藥物(wù)終為(wèi)患者帶來福音
雖然在國(guó)外銷售喜人，但Spinraza在國(guó)内的商(shāng)業化之路，卻并非一帆風順。
2019年2月，諾西那生鈉注射液在中(zhōng)國(guó)上市，成為(wèi)中(zhōng)國(guó)首個治療SMA的藥物(wù)；
2020年，國(guó)家醫(yī)保目錄啓動調整，諾西那生鈉入圍，但最終因為(wèi)降幅不理(lǐ)想，未進2020年醫(yī)保目錄；
2021年1月，Biogen推出新(xīn)的援助方案：患者第一年自付諾西那生鈉注射液的費用(yòng)從原有(yǒu)的約140萬元降低至55萬元，降幅約60%；之後每年的自付費用(yòng)從原有(yǒu)的平均每年約105萬元降低至55萬元，降幅約50%；
同時，也在這兩年，成都、廣州、佛山(shān)等一些地方醫(yī)保已經将諾西那生鈉納入報銷範圍，患者每年最低可(kě)自付2-3萬元即可(kě)使用(yòng)諾西那生鈉治療；
2021年，諾西那生鈉二次入圍，成功進入2021年醫(yī)保新(xīn)增目錄，終于，國(guó)内SMA患者可(kě)以放心大膽地使用(yòng)ASO這類創新(xīn)性的藥物(wù)。
未來，可(kě)以預計，将有(yǒu)更多(duō)小(xiǎo)核酸等創新(xīn)療法給患有(yǒu)其他(tā)療法無法治愈的疾病的患者帶來一線(xiàn)希望，比如神經退行性疾病亨廷頓氏病（Huntington disease, HD）和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS，漸凍症）。
目前，多(duō)内已有(yǒu)多(duō)家公(gōng)司開展針對ASO藥物(wù)的開發，浙江海昶生物(wù)作(zuò)為(wèi)其中(zhōng)佼佼者，其用(yòng)于原發性腎癌治療的WGI-0201項目已完成美國(guó)臨床II期，未來，預計會有(yǒu)更多(duō)ASO及siRNA、miRNA的管線(xiàn)進入臨床。
為(wèi)透析核酸藥物(wù)全産(chǎn)業鏈，促進産(chǎn)學(xué)研融合，促進中(zhōng)國(guó)核酸藥物(wù)産(chǎn)業化發展，由杭州醫(yī)藥港管理(lǐ)辦(bàn)公(gōng)室、中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院腫瘤與基礎醫(yī)學(xué)研究所指導，海昶生物(wù)主辦(bàn)，财通證券協辦(bàn)，佰傲谷承辦(bàn)的2022核酸藥物(wù)産(chǎn)業高峰（杭州）論壇（簡稱NAMI）将于2022年3月25-26日在杭州舉辦(bàn)。
