19世紀以來，全球生物(wù)制藥工(gōng)業經曆了小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)和蛋白類藥物(wù)兩大浪潮，但二者的研發均受到“靶點成藥性”的限制。随着新(xīn)靶點研發難度日益增大，創新(xīn)型小(xiǎo)分(fēn)子和蛋白類藥物(wù)的開發進展也舉步維艱。
核酸藥物(wù)則是以核酸為(wèi)靶标，通過對蛋白翻譯過程的調控來實現疾病治療，具(jù)有(yǒu)靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢。經過四十餘年的研究積澱，核酸藥物(wù)在化學(xué)修飾、藥物(wù)遞送方面不斷取得進展。
近兩年，核酸藥物(wù)呈現加速獲批态勢，特别是疫情期間，新(xīn)冠mRNA疫苗在研發效率和藥物(wù)療效方面所展現的優勢讓産(chǎn)業界和投資界看到了核酸藥物(wù)的巨大潛力。未來，具(jù)備平台屬性的小(xiǎo)核酸藥物(wù)的治療領域将不斷拓展，核酸藥物(wù)有(yǒu)望引領第三次現代制藥的浪潮，而具(jù)備核酸化學(xué)修飾和藥物(wù)遞送等核心技(jì )術的企業将在行業發展中(zhōng)脫穎而出，成為(wèi)行業“領頭羊”。
在生物(wù)醫(yī)藥産(chǎn)業創新(xīn)高地加速崛起的杭州醫(yī)藥港，就有(yǒu)這樣一家核酸藥物(wù)研發企業——浙江海昶生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司。海昶生物(wù)是一家以藥物(wù)遞送系統開發和産(chǎn)業化為(wèi)核心，專注于mRNA疫苗、小(xiǎo)核酸藥物(wù)等核酸創新(xīn)藥及高端複雜注射劑開發的企業。此外，海昶生物(wù)還成立了由前FDA評審專家楊永勝博士領銜的核酸創新(xīn)研究院（NAMIC），專注于ASO、siRNA、miRNA和mRNA等核酸藥物(wù)的研發和臨床轉化。
今日，醫(yī)藥時間非常榮幸地采訪到海昶生物(wù)資深副總裁兼核酸創新(xīn)研究院（NAMIC）院長(cháng)楊永勝博士，圍繞核酸藥物(wù)的發展進行深入交流，透過楊博士的視野，窺見核酸藥物(wù)的現在和未來。
醫(yī)藥時間：作(zuò)為(wèi)國(guó)内領先的核酸藥物(wù)研發企業，目前海昶生物(wù)産(chǎn)品管線(xiàn)有(yǒu)兩大類，一類是核酸創新(xīn)藥，另一類是高端複雜注射劑，這兩條産(chǎn)品管線(xiàn)是成立之初就平行開展的，還是後續随着發展的步伐逐步完善的？
楊博士：這兩條産(chǎn)品管線(xiàn)是在海昶生物(wù)成立之初就有(yǒu)布局，後續随着發展的步伐逐步完善研發管線(xiàn)。公(gōng)司成立于2013年，已走過了8個年頭，公(gōng)司的發展是一步一個腳印，循序漸進，厚積薄發。把高端注射劑的開發作(zuò)為(wèi)公(gōng)司實現資本原始積累的途徑，改良新(xīn)藥的研發作(zuò)為(wèi)公(gōng)司中(zhōng)長(cháng)期發展目标，核酸藥物(wù)的開發作(zuò)為(wèi)公(gōng)司持續發展的長(cháng)遠(yuǎn)戰略。創始團隊開發的廣譜抗癌藥物(wù)HC005已經上市，廣譜抗癌藥物(wù)HC007已經在中(zhōng)國(guó)和EMA同步申報，正在開發的還有(yǒu)治療胰腺癌的HC006，治療真菌感染HC004以及手術後長(cháng)效鎮痛藥物(wù)HC008。充分(fēn)利用(yòng)公(gōng)司在藥物(wù)遞送系統方面的優勢，治療原發性腎癌的小(xiǎo)核酸藥HC0201已進入臨床二期，治療原發性肝癌的小(xiǎo)核酸藥HC0301的IND已獲得FDA批準。公(gōng)司大力推進的重點項目mRNA新(xīn)冠疫苗HC009和HC010也即将進入臨床研究階段。同時，公(gōng)司已布局了五個生産(chǎn)基地：杭州錢塘區(qū)核酸新(xīn)藥生産(chǎn)基地，山(shān)東東營生産(chǎn)基地，山(shān)東濟南生産(chǎn)基地，浙江嵊州生産(chǎn)基地以及印度瑞迪博士制藥生産(chǎn)基地，産(chǎn)品分(fēn)别供應國(guó)内、歐盟和美國(guó)市場。
醫(yī)藥時間：繼小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)和抗體(tǐ)藥物(wù)後，核酸藥物(wù)即将引領醫(yī)藥行業的第三次革命，作(zuò)為(wèi)一家專注于核酸創新(xīn)藥研發企業，海昶生物(wù)有(yǒu)什麽獨特的技(jì )術平台和優勢？
楊博士：長(cháng)期以來，公(gōng)司一直在進行小(xiǎo)核酸藥物(wù)的研發，去年成立的核酸創新(xīn)研究院可(kě)以說是順勢而為(wèi)，乘勢而上。順勢而為(wèi)，就是順應生物(wù)醫(yī)藥發展的大趨勢，生物(wù)醫(yī)藥的第三次浪潮，即核酸藥物(wù)的時代已經到來，而海昶生物(wù)恰恰在核酸藥物(wù)及其遞送系統領域已進行了多(duō)年的研究和探索，特别是在核酸遞送系統方面，積累了豐富的經驗，有(yǒu)了非常深厚的沉澱，開發了具(jù)有(yǒu)自主知識産(chǎn)權的QTsomeTM四三體(tǐ)平台，從而精(jīng)準解決行業藥物(wù)遞送痛點，擁有(yǒu)有(yǒu)多(duō)項專利，同時正在開發升級換代的遞送系統，可(kě)謂是乘勢而上。除了充分(fēn)發揮自身擁有(yǒu)知識産(chǎn)權的核酸藥物(wù)遞送系統QTsomeTM的核心技(jì )術優勢之外，海昶生物(wù)在繼續延伸和擴大平台，在核酸藥物(wù)的設計、合成和修飾等領域進行全面布局，打通開發核酸創新(xīn)藥物(wù)的上下遊全鏈條各環節，建成功能(néng)齊全、優勢互補的綜合性核酸創新(xīn)藥研發體(tǐ)系。與此同時，核酸研究院美國(guó)分(fēn)院及團隊也在加快建設中(zhōng)。
醫(yī)藥時間：核酸藥物(wù)有(yǒu)自身獨特的優勢，但目前在藥物(wù)研發上也存在一些棘手的難題，您認為(wèi)目前有(yǒu)哪些方面是亟待科(kē)學(xué)家們關注和解決的問題，以及在這些問題上海昶生物(wù)将會如何突破？
楊博士：核酸藥物(wù)雖然打破傳統藥物(wù)的三大困境：即“難以成藥”、“不可(kě)成藥”或“效力不足”。
但也有(yǒu)一些難點和痛點，比如：
1）不穩定，且易被體(tǐ)内的核酸酶降解；
2）核酸分(fēn)子具(jù)有(yǒu)免疫原性，會激活人體(tǐ)免疫系統的反應；
3）核酸藥物(wù)分(fēn)子結構較大，且帶有(yǒu)負電(diàn)荷，穿透細胞膜的難度較高；
4）核酸分(fēn)子進入細胞後難以從内吞體(tǐ)中(zhōng)逃逸至細胞質(zhì)中(zhōng)；
5）在商(shāng)業化生産(chǎn)及工(gōng)藝成本、速度等受限。
相應的解決辦(bàn)法有(yǒu)：
1）mRNA序列優化及結構修飾，克服免疫原性、提高藥物(wù)穩定性及表達效率。因此，隻有(yǒu)不斷優化發展mRNA序列，才能(néng)在克服免疫原性的同時，維持mRNA結構的完整，使疫苗能(néng)夠更穩定、更高效地在體(tǐ)内表達。
2）安(ān)全高效的遞送系統是mRNA疫苗能(néng)夠靶向發揮穩定藥效的保障，基于不同的技(jì )術和原理(lǐ)，遞送系統大緻分(fēn)為(wèi)LNP（脂質(zhì)納米顆粒）、LPX（陽離子脂質(zhì)體(tǐ)）和LPP（多(duō)聚物(wù)納米載體(tǐ)脂質(zhì)體(tǐ)）等。海昶生物(wù)的具(jù)有(yǒu)自主知識産(chǎn)權的QTsomeTM四三體(tǐ)遞送系統，不僅可(kě)以高效地将核酸遞送到細胞質(zhì)中(zhōng)，同時還可(kě)以幫助核酸分(fēn)子從内吞體(tǐ)中(zhōng)逃逸至細胞質(zhì)中(zhōng)，進而發揮作(zuò)用(yòng)，精(jīng)準解決行業藥物(wù)遞送痛點。QTsomeTM可(kě)産(chǎn)業化，現已實現量産(chǎn)。
醫(yī)藥時間：目前全球核酸藥物(wù)研發熱情高漲，您認為(wèi)國(guó)内核酸藥物(wù)研發水平跟國(guó)際相比差異或者說差距在哪些方面？
楊博士：是的，全球特别是國(guó)内核酸藥物(wù)的研發熱情高漲，但在整體(tǐ)上，國(guó)内核酸藥物(wù)研發水平跟國(guó)際相比還是有(yǒu)不小(xiǎo)的差距，仍然處于發展初期，盡管差距在不斷縮小(xiǎo)。
主要表現在下面幾個方面：
1）核苷酸的修飾和藥物(wù)序列設計方面處于跟跑的階段，頗受到專利的困擾，這與整體(tǐ)的基礎研究不深入和創新(xīn)能(néng)力有(yǒu)限相關。在合成mRNA的過程中(zhōng)用(yòng)假尿苷替代尿苷，可(kě)以降低mRNA的過敏反應，但修飾尿苷是受專利保護的。mRNA序列由5’端帽子、5’-及3＇-端的非編碼區(qū)（UTR）、開放編碼區(qū)（ORF）以及Ploy（A）尾巴組成，針對不同的區(qū)域采取不同的優化策略能(néng)夠顯著改善mRNA疫苗的理(lǐ)化性質(zhì)，其中(zhōng)最重要的是在藥物(wù)穩定性與翻譯效率之間進行權衡。
2）遞送系統方面，具(jù)有(yǒu)自主知識産(chǎn)權的遞送系統不多(duō)，同樣是受到專利的限制。安(ān)全高效的脂質(zhì)成分(fēn)和處方組成受到專利保護。在衆多(duō)技(jì )術中(zhōng)，LNP是目前最主流的遞送系統。目前全球進入臨床的40多(duō)個mRNA疫苗項目中(zhōng)，超30種采用(yòng)LNP技(jì )術。在此次新(xīn)冠疫情中(zhōng)，LNP也再次被Moderna、BioNTech等衆多(duō)公(gōng)司看好并運用(yòng)至新(xīn)冠疫苗的開發。LNP的核心技(jì )術在于可(kě)電(diàn)離的陽離子脂質(zhì)體(tǐ)，該脂質(zhì)體(tǐ)的極性能(néng)夠随着pH的變化而變化。在低pH時，它自身攜帶的正電(diàn)荷與呈負電(diàn)的mRNA分(fēn)子形成複合體(tǐ)，保護其穩定存在、不被降解；在中(zhōng)性pH時，它能(néng)保護LNP結構的完整，減少毒副作(zuò)用(yòng)的發生。但LNP存在過敏反應、易氧化降解、制備重現率差等問題。不僅如此，載體(tǐ)技(jì )術背後的專利壁壘對于mRNA公(gōng)司未來的發展也至關重要。
3）供應鏈和生态體(tǐ)系需要完善，酶、原材料、過濾用(yòng)品和設備等的國(guó)産(chǎn)替代。其上遊原材料供應商(shāng)較少導緻疫苗生産(chǎn)原料短缺。LNP是一種用(yòng)于細胞基因療法的小(xiǎo)衆化學(xué)物(wù)質(zhì)，全球進行這種化學(xué)物(wù)質(zhì)生産(chǎn)研發的企業并不多(duō)。受疫情影響，mRNA疫苗需求量暴增，導緻本就小(xiǎo)衆的脂質(zhì)供應商(shāng)供給更為(wèi)短缺，尤其是陽離子脂質(zhì)體(tǐ)。
4）商(shāng)業化生産(chǎn)及工(gōng)藝成本、速度方面。目前大規模生産(chǎn)缺乏商(shāng)業化設備，核心技(jì )術及現有(yǒu)設備掌握在極少數企業手中(zhōng)。以輝瑞的新(xīn)冠疫苗為(wèi)例，為(wèi)了解決疫苗的大規模生産(chǎn)問題，其采用(yòng)的是沖擊式射流混合法，該方法能(néng)讓LNP的各個組分(fēn)充分(fēn)地與mRNA分(fēn)子混合。生産(chǎn)這種沖擊式射流混合器的公(gōng)司是德(dé)國(guó)Knauer公(gōng)司。具(jù)體(tǐ)的沖擊式射流混合器結構和參數是各廠商(shāng)絕對的商(shāng)業機密，Moderna、BioNTech等巨頭和這些供應商(shāng)基本都是排他(tā)性合作(zuò)，想要突破這一瓶頸需一定時間。
醫(yī)藥時間：海昶生物(wù)的技(jì )術專家，包括您，以及趙孝斌博士、門宇欣博士、方國(guó)棟博士都有(yǒu)FDA工(gōng)作(zuò)經曆，請問FDA工(gōng)作(zuò)經曆在對您們推動核酸藥物(wù)研發進程及國(guó)際化等方面是否有(yǒu)一些前瞻性提示，主要體(tǐ)現在哪些方面？
楊博士：是的，海昶生物(wù)現有(yǒu)4名(míng)前FDA審評專家，趙博士曾負責CMC的審評，門博士曾負責臨床藥理(lǐ)的審評，方博士曾負責臨床審評，我曾負責新(xīn)藥和仿制藥的生物(wù)藥劑學(xué)和藥品質(zhì)量的研究和評價，對仿制藥包括複雜制劑脂質(zhì)體(tǐ)、微球和局部作(zuò)用(yòng)藥物(wù)的生物(wù)等效性研究結果進行審評。我們幾位在FDA的工(gōng)作(zuò)經曆，幾乎覆蓋了FDA藥物(wù)審評的全流程，處理(lǐ)過大量藥品申報、審評問題，積累了豐富的經驗。對于推動核酸藥物(wù)研發進程及國(guó)際化等方面是會有(yǒu)一些幫助，比如：
1）在解讀FDA的指南方面會更準确；
2）在和FDA進行溝通方面能(néng)夠更全面，更有(yǒu)針對性地回答(dá)問題；
3）在藥物(wù)開發，特别是申報過程中(zhōng)的風險點把控方面會更有(yǒu)優勢，能(néng)讓我們少走彎路；
4）另外，在遇到相關問題的時候，解決渠道更豐富和高效，因為(wèi)我們有(yǒu)一個前FDA專家學(xué)會會；
5）最重要的經驗是，打鐵還需自身硬，從立項、開發和申報等都要高标準嚴要求，這是根本。
“國(guó)際化”的話題一直非常熱，有(yǒu)人認為(wèi)FDA把對中(zhōng)國(guó)藥企的門給關上了。事實上，在藥品的監管上，各國(guó)的監管機構特别是FDA還是非常專業的。産(chǎn)品開發早期就要對标前沿，必須要有(yǒu)很(hěn)明确的創新(xīn)定位。如果開始做的時候沒想創新(xīn)，隻想走捷徑，做出一個不是特别好的産(chǎn)品還想“國(guó)際化”，可(kě)能(néng)性會很(hěn)小(xiǎo)的。
醫(yī)藥時間：您認為(wèi)核酸藥物(wù)未來的發展趨勢如何，在與小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)、抗體(tǐ)藥物(wù)等的競争中(zhōng)能(néng)否開辟出一條新(xīn)的道路？
楊博士：如前所述，核酸藥物(wù)打破傳統藥物(wù)三大困境：“難以成藥”、“不可(kě)成藥”與“效力不足”。在人體(tǐ)疾病相關的緻病蛋白中(zhōng)，有(yǒu)超過80％的蛋白質(zhì)不能(néng)被目前常規的小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)以及生物(wù)大分(fēn)子制劑所靶向，屬于不可(kě)成藥蛋白質(zhì)靶點。如果以RNA或DNA為(wèi)靶點，能(néng)夠大幅度治療疾病的靶點比例。一方面，可(kě)以針對細胞内的mRNA、siRNA等，通過基因沉默抑制靶蛋白的表達從而實現治療疾病的目的；另一方面，也可(kě)基于mRNA開發新(xīn)一代疫苗及蛋白替代療法。因此，核酸藥物(wù)有(yǒu)望突破現有(yǒu)靶點的成藥局限性，攻克“不可(kě)靶向”、“不可(kě)成藥”疾病的難題。目前全球已有(yǒu)13款核酸藥物(wù)獲批，2種mRNA疫苗獲得FDA批準，衆多(duō)核酸藥物(wù)在臨床試驗中(zhōng)，核酸藥物(wù)有(yǒu)望成為(wèi)繼小(xiǎo)分(fēn)子化藥和抗體(tǐ)藥物(wù)後的第三大類型藥物(wù)。相比傳統從蛋白水平發揮作(zuò)用(yòng)的藥物(wù)具(jù)有(yǒu)高特異性、高效性、長(cháng)效性等明顯優勢。
由此可(kě)見，在與小(xiǎo)分(fēn)子藥、抗體(tǐ)藥等的競争中(zhōng)，核酸藥物(wù)能(néng)夠開辟出一條新(xīn)的道路。多(duō)數核酸類藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)基礎是堿基互補配對原則，隻需知道靶基因的堿基序列，核酸藥物(wù)的序列設計就十分(fēn)容易，化學(xué)修飾和遞送系統的設計與序列的設計是相對獨立的；相比之下，小(xiǎo)分(fēn)子和抗體(tǐ)藥物(wù)的發現和優化過程中(zhōng)，對活性、PK/PD等性質(zhì)的優化均需要對結構做改動，需要花(huā)費大量的工(gōng)作(zuò)。因此，在與小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)、抗體(tǐ)藥物(wù)等的競争中(zhōng)核酸類藥物(wù)占盡了優勢。
