2021年12月30日，浙江海昶生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司自主研發的1.1類核酸創新(xīn)藥--WGI-0301項目IND申請獲得US FDA批準(IND:145841)，項目正式進入臨床試驗階段。
WGI-0301是以QTsomeTM核酸遞送技(jì )術包裹的新(xīn)一代反義核酸AKT-1抑制劑。AKT-1靶點作(zuò)用(yòng)于PI3K/AKT/mTOR信号通路，在癌細胞增殖、存活、血管生成、轉移和耐藥性中(zhōng)起着關鍵作(zuò)用(yòng)，并在包括肝癌、腎癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌和胰腺癌等多(duō)種癌症中(zhōng)過度表達。
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WGI-0301具(jù)有(yǒu)高度選擇的特異性且不易耐藥，采用(yòng)了海昶生物(wù)具(jù)有(yǒu)全球知識産(chǎn)權保護的QTsomeTM核酸遞送技(jì )術，解決了核酸胞内攝取效率低，和靶向性不足等關鍵問題，很(hěn)好地滿足了肝癌治療需要。
海昶生物(wù)總裁趙孝斌博士表示：
曆經四年研發，我們非常高興WGI-0301的IND獲得美國(guó)FDA批準，這是海昶生物(wù)核酸創新(xīn)藥研發管線(xiàn)的裏程碑。海昶科(kē)研團隊将秉持初心，在核酸創新(xīn)藥物(wù)的領域深耕細作(zuò)，高質(zhì)量地推動産(chǎn)品臨床研究，将更多(duō)的技(jì )術儲備轉化為(wèi)滿足臨床需求的産(chǎn)品，為(wèi)更多(duō)患者帶來福音，守護人類健康。
WGI-0301臨床入組于2022年第一季度在美國(guó)MD Anderson腫瘤中(zhōng)心等地展開，探索WGI-0301單藥在實體(tǐ)腫瘤患者上的安(ān)全性、耐受性，以及得到初步的藥代動力學(xué)、藥效等數據。Ⅱ期臨床計劃将于中(zhōng)美同步開展，以肝癌患者為(wèi)主要受試群體(tǐ)，探索與PD-1、索拉菲尼等标準治療(Standard of Care，SOC)聯合用(yòng)藥的安(ān)全性、耐受性及有(yǒu)效性。
關于AKT-1
ATK抑制劑是近年來熱門開發靶點，全球多(duō)個品種在此靶點上開發，但以小(xiǎo)分(fēn)子化藥為(wèi)主，AstraZeneca治療乳腺癌的Capivasertib（AZD5363），Roche開發的治療前列腺癌Ipatasertib等品種處于Ⅲ期臨床試驗，療效顯著，市場潛力巨大。AKT-1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的三個成員之一。AKT家族有(yǒu)三個成員，分(fēn)别為(wèi)AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ和AKT3/PKBγ。這些蛋白質(zhì)能(néng)被磷酸肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化。
AKT/PI3K是許多(duō)信号通路的關鍵組成部分(fēn)，這些通路涉及膜結合配體(tǐ)的結合，如受體(tǐ)酪氨酸激酶、G蛋白偶聯受體(tǐ)和整合素連接激酶。因此，這些AKT蛋白在正常和惡性細胞中(zhōng)調節多(duō)種細胞功能(néng)，包括細胞增殖、存活、代謝(xiè)和血管生成。磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)被PI3K磷酸化後，AKT蛋白被磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)募集到細胞膜上。随後蘇氨酸殘基308和絲氨酸殘基473的磷酸化被完全激活，其他(tā)殘基的磷酸化也會發生。
PI3K/AKT信号通路對腫瘤細胞的存活至關重要。生存因子可(kě)以通過激活AKT-1以轉錄非依賴性方式抑制細胞凋亡，AKT-1磷酸化後能(néng)滅活細胞凋亡機制的組件。AKT蛋白還參與哺乳動物(wù)mTOR信号通路，該通路控制真核翻譯起始因子4F(eIF4E)複合物(wù)的組裝(zhuāng)，該通路除了響應來自生長(cháng)因子和細胞因子的細胞外信号外，在許多(duō)癌症中(zhōng)，該基因的突變與多(duō)種類型的癌症和組織過度生長(cháng)有(yǒu)關，包括變形杆菌綜合征和考登綜合征，以及乳腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌。
